Фосфомицин в моче посев мочи
Обновлено: 07.07.2024
вспомогательные вещества: кальция гидроксид, ароматизатор лимонный, сахарин натрия, сахарная пудра.
Описание
Порошок от белого до светло-желтого цвета с запахом лимона. Допускается наличие комков, распадающихся при надавливании.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные препараты прочие. Фосфомицин.
Код АТХ J 01ХХ01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь фосфомицина трометамол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, его абсолютная биодоступность составляет 50 %. В организме диссоциирует на фосфомицин и трометамол. Последний не обладает антибактериальными свойствами. Биодоступность при однократном приеме внутрь 3 г составляет от 34 % до 65 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 2-2.5 часа (tmax) после перорального приема и составляет 22-32 мг/л (Cmax). Период полувыведения из плазмы равен 4 часам.
У пациентов с умеренным снижением почечной функции (клиренс креатинина
Одновременный прием с пищей замедляет абсорбцию, не влияя на концентрацию лекарственного средства в моче.
Распределение
Фосфомицин не связывается с белками плазмы и преимущественно накапливается в моче. При пероральном приеме 3 г Фосфомицин-ЛФ в моче достигается высокая концентрация от (1053 до 4415 мг/л), на 99 % бактерицидная для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Минимальная ингибирующая концентрация для этих возбудителей составляет 128 мг/л. Она поддерживается в моче в течение 24-48 часов после приема лекарственного средства, что предполагает однодозный курс лечения.
Не метаболизируется. Не проходит через гемато-плацентарный барьер.
Фосфомицин в ыводится в неизмененном виде, преимущественно почками (90 %), путем гломерулярной фильтрации, и в меньшем количестве (10 % от общего количества) выводится через кишечник в неизменном виде. Фармакодинамика
Действующее вещество лекарственного средства Фосфомицин-ЛФ – фосфомицина трометамол – антибиотик широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты. Обладает бактерицидным действием. Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнола пирувата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом N-ацетил-глюкозамино-3-o-энолпирувил-трансферазой, в результате этого происходит специфическое, избирательное и необратимое ингибирование этого фермента, что обеспечивает отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков и возможность синергизма с другими антибиотиками ( in vitro отмечают синергизм с амоксициллином, цефалексином, пипемидиновой кислотой). Кроме того, i n vitro фосфомицина трометамол снижает адгезию бактерий на эпителий мочевыводящих путей, уменьшая вероятность повторных инфекций.
Оказывает бактерицидное действие на грамположительные (Enterococcus spp., Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyt., Staphylococcus spp.) и грамотрицательные (Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas spp., Serratia spp.) микроорганизмы, вызывающие инфекции мочеполового тракта.
Показания к применению
Фосфомицин-ЛФ применяется для лечения следующих инфекций, вызванных патогенными микроорганизмами, чувствительными к фосфомицину:
- острые и неосложненные инфекции нижних отделов мочевыводящих путей
- профилактика инфекции мочевыводящих путей при проведении хирургических или диагностических исследований на нижних отделах мочевыводящих путей
Способ применения и дозы
Прием Фосфомицин-ЛФ осуществляют натощак за 2 часа до или после еды, предпочтительно перед сном, после опорожнения мочевого пузыря.
Содержимое 1 пакета (3 г) следует растворить в стакане воды и принять раствор немедленно после приготовления.
При лечении острых и неосложненных инфекций нижних отделов мочевыводящих путей принимают 1 пакет Фосфомицин-ЛФ 1 раз в день. Курс лечения 1 день. В более тяжелых случаях (пожилые пациенты, рецидивирующие инфекции) принимают еще 1 пакет через 24 часа.
С целью профилактики инфекции мочевыводящих путей при проведении хирургических или диагностических процедур, затрагивающих нижние отделы мочевыводящих путей, принимают 1 пакет Фосфомицин-ЛФ за 3 часа до предполагаемой процедуры, еще 1 пакет через 24 часа после его проведения.
Применять строго по назначению врача.
Побочные действия
Неблагоприятные эффекты перечислены по системам организма и по абсолютной частоте. Частота определена как: часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, 1/100 до 1/1000 до
Противопоказания
- повышенная чувствительность к фосфомицина трометамолу или любому компоненту препарата
- т яжелая почечная недостаточность ( клиренс креатинина
- дети и подростки с массой тела менее 50 кг
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении с метоклопрамидом, антацидами, солями кальция возможно значительное снижение концентрации фосфомицина в плазме крови и в моче. Как следствие, эти препараты должны применяться с интервалом во времени (около 2 - 3 часов).
Сходный эффект может быть вызван одновременным приемом с лекарственными средствами, повышающими моторику желудочно-кишечного тракта.
Особые указания
Одновременный прием с пищей может замедлять всасывание Фосфомицин-ЛФ, поэтому желательно применять Фосфомицин-ЛФ натощак или через 2-3 часа после еды.
При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов, в частности для предотвращения развития устойчивости к антибиотикам.
Применение Фосфомицин-ЛФ может привести к возникновению антибиотик-ассоциированного колита (включая псевдомембраннозный колит). Поэтому необходимо учитывать вероятность этого диагноза у пациентов при возникновении сильной и непроходящей диареи во время или после приема Фосфомицин-ЛФ. В случае подтверждения диагноза необходимое лечение должно осуществляться незамедлительно. Применение лекарственных средств, ингибирующих перистальтику, противопоказано при этой клинической картине.
При назначении препарата Фосфомицин-ЛФ больным сахарным диабетом следует учитывать, что в его состав входит сахарная пудра.
Поскольку опыт применения препарата Фосфомицин-ЛФ у детей ограничен из-за его высокой дозировки, не подходящей для детей и подростков с массой тела менее 50 кг. Фосфомицин-ЛФ не должен применяться в этой возрастной группе.
Беременность и период лактации
Данные ограниченного числа исследованных беременностей не показывают нежелательных воздействий на беременность, плод или на здоровье новорожденного.
При беременности лекарственное средство назначают только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости назначения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание на время лечения.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия препарата стоит соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: вестибулярные нарушения, ухудшение слуха, металлический привкус во рту и общее снижение вкусовых ощущений.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Рекомендуется пероральное применение большого количества жидкости, чтобы ускорить выведение лекарственного средства с мочой.
Форма выпуска и упаковка
По 8.0 г порошка в пакет из комбинированного материала (бумага/пленка полиэтиленовая/фольга алюминиевая/пленка полиэтиленовая), запаянный с трех или с четырех сторон.
По 1 или 2 пакета вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель
Ромфарм Компани С.Р.Л., г. Отопень, ул. Ероилор, 1А, Румыния
тел. +40 21 208 9743, +40 21 208 97 42, факс: +40 21 266 49 38
Владелец регистрационного удостоверения
Упаковщик, выпускающий контроль качества
Адрес организации, принимающей претензии от потребителей по качеству продукта на территории Республики Казахстан
телефон: 8 (727) 247-07-85, факс: 8 (727) 376-35-88
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответствен-ной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
белый или почти белый порошок с запахом апельсина. Допускается наличие комков, распадающихся при надавливании. При растворении содержимого пакета в 100 мл воды, свободной от диоксида углерода, получается слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета с характерным запахом апельсина.
Состав
Один пакет содержит:
действующее вещество: фосфомицин (в виде фосфомицина трометамола );
вспомогательные вещества: ароматизатор Апельсин РХ 1488, сахарин натрий, сахар-песок.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного применения. Антибактериальные препараты для системного применения. Другие антибактериальные препараты. Фосфомицин.
Код АТС: J01XX01.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Активное вещество препарата - фосфомицин в виде соли фосфомицина трометамола. Фосфомицин оказывает бактерицидное действие посредством подавления формирования клеточной стенки бактерий. Нарушение процесса создания клеточной стенки происходит за счет ингибирования раннего этапа синтеза пептидогликанов.
Фосфомицин является производным фосфоновой кислоты и имеет сходную структуру с р-энолпируватом. Фосфомицин инактивирует фермент энолпирувил-трансферазу. Вследствие инактивации данного фермента необратимо блокируется конденсация уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с р-энолпируватом. А это один из первых этапов синтеза клеточной стенки бактерий.
Фосфомицин способен препятствовать адгезии бактерий к слизистой оболочке мочевого пузыря. Адгезия может являться фактором, предрасполагающим к рецидивам инфекций мочевыводящих путей.
Фосфомицин активен в отношении широкого спектра бактерий, в том числе наиболее частых возбудителей заболеваний мочевыводящих путей. В группу чувствительных микроорганизмов входит большинство грамположительных (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis) и грамотрицательных (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter, spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis) бактерий, в том числе бактерии, продуцирующие фермент пенициллиназу. Активность фосфомицина в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекций мочевыводящих путей остается неизменной. Лишь небольшое количество бактерий способны развивать резистентность к активному веществу препарата. Например, частота устойчивости бактерии Escherichia coli, которая является очень частым возбудителем неосложненных инфекций мочевыводящих путей, является низкой. Большинство штаммов Escherichia coli с мультилекарственной резистентностью и штаммов других представителей семейства Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, чувствительны к фосфомицину. Большинство штаммов MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) также восприимчивы к фосфомицину.
Не выявлено случаев перекрестной устойчивости с другими лекарственными средствами, обладающими антибактериальной активностью. Не следует ожидать перекрестной устойчивости, так как химическая структура фосфомицина принципиально отличается от химической структуры всех других антибиотиков и фосфомицин демонстрирует уникальный в своем роде механизм действия.
Фармакокинетика
При пероральном приеме фосфомицина трометамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; количество всосавшегося вещества - приблизительно 50% от принятой дозы. При однократном пероральном приеме дозы из расчета 50 мг/кг массы тела концентрация действующего вещества в плазме крови достигает максимального значения через 2-2.5 часа и равна 20-30 мкг/мл.
Распределение
Менее 5% от принятой дозы фосфомицина образует соединения с белками плазмы. Фосфомицин преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко. Действующее вещество накапливается преимущественно в моче.
Фосфомицин не метаболизируется.
Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 4 часа. Через 2-4 часа после однократного перорального приема фосфомицина концентрация активного вещества в моче достигает значительной величины, находящейся в диапазоне 1800-3000 мкг/мл. Терапевтически эффективные концентрации (диапазон 200-300 мкг/мл) поддерживаются в моче до 48 ч. Поэтому, как правило, курс лечения ограничивается однократным приемом препарата в дозе (в пересчете на фосфомицин). Фосфомицин в неизмененном виде на 90% выводится почками и на 10% - через кишечник. 40-50% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 48 часов.
У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации фосфомицина замедляется в соответствии со степенью нарушения почечной функции, и период полувыведения из плазмы увеличивается (Т1/2 достигает 50 ч при клиренсе креатинина 10 мл/мин).
Если присутствует умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина составляет менее 80 мл/мин), в том числе физиологическое снижение у лиц пожилого возраста, период полувыведения фосфомицина незначительно увеличивается, но концентрация действующего вещества в моче остается на терапевтическом уровне.
Показания к применению
Фосфомицин назначается для лечения и профилактики инфекций мочевыводящих путей, вызываемых чувствительными к фосфомицину микроорганизмами, в следующих случаях:
острые неосложненные инфекции мочевыводящих путей;
профилактика инфицирования мочевыводящих путей при проведении диагностических и лечебных манипуляций в пределах нижних отделов мочевыводящих путей (например, трансуретральная резекция простаты).
При назначении антибактериальных лекарственных средств, в том числе Фосфомицина, необходимо соблюдать принципы рациональной антибиотикотерапии. В частности, это поможет избежать развития антибиотикорезистентности. Назначение Фосфомицина всегда должно быть обоснованным. То есть, назначение препарата должно опираться на клинические данные и/или на данные лабораторных исследований.
Способ применения и дозы
Фосфомицин принимается внутрь.
Для лечения инфекций мочевыводящих путей принимают раствор, приготовленный с использованием содержимого 1 пакета Фосфомицина (что эквивалентно фосфомицина), 1 раз в сутки. Обычно курс лечения состоит из однократного приема препарата. Для достижения наибольшей эффективности лечения следует соблюсти следующие рекомендации:
выпить лекарственный раствор на пустой желудок, то есть за 2-3 часа до или через 2-3 часа после еды;
принять препарат на ночь перед сном;
до употребления раствора опорожнить мочевой пузырь.
С целью профилактики инфекционных заболеваний мочевыводящих путей при проведении лечебно-диагностических манипуляций на нижних отделах мочевыводящих путей назначают двукратный прием Фосфомицина: за 3 часа до и через 24 часа после проведения процедуры. Разовая доза - 1 пакет ( в пересчете на фосфомицин).
Детям, масса тела которых составляет менее , не назначают Фосфомицин из-за его высокой дозировки.
При почечной недостаточности уменьшают дозу и удлиняют интервал между приемами препарата.
Побочное действие
Частота возникновения побочных эффектов оценивается по следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до Цены в аптеках
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фосфомицин
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| фосфомицин динатрия | 2.64 г |
| что соответствует содержанию фосфомицина | 2 г |
Вспомогательные вещества: янтарная кислота - 0.051 г.
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (10) - пачки картонные.
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (50) - коробки картонные (для стационаров).
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) (1-50 шт.) - коробки картонные (для стационаров).
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - упаковки контурные ячейковые (1) (в комплекте с растворителем - вода д/и 10 мл ампулы 2 шт. и ножом для вскрытия ампул) - пачки картонные.
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| фосфомицин динатрия | 5.28 г |
| что соответствует содержанию фосфомицина | 4 г |
Вспомогательные вещества: янтарная кислота - 0.102 г.
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (10) - пачки картонные.
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (50) - коробки картонные (для стационаров).
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) (1-50 шт.) - коробки картонные (для стационаров).
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - упаковки контурные ячейковые (1) (в комплекте с растворителем - вода д/и 10 мл ампулы 2 шт. и ножом для вскрытия ампул) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антибиотик широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты. Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнолпирувата, конкурентно необратимо ингибирует фермент УДФ-N-ацетилглюкозамиенолпирувилтрансферазу, который катализирует реакцию образования УДФ-М-ацетил-3-0-(1-карбоксивинил)-0-глюкозамина из фосфоенолпирувата и УДФ-N-ацетил-D-глюкозамина.
Также фосфомицин способен снижать адгезию бактерий со слизистыми оболочками мочевого пузыря, которая может играть роль предрасполагающего фактора для рецидивирующих инфекций.
Фосфомицин активен в отношении грамположительных аэробов - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. штаммов, устойчивых к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis; грамотрицательных аэробов - Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus mirabiIis, Proteus vulgaris, Providencia (Proteus) rettgeri, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitides, Nosseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp, Yersinia enterocolitica. Большинство штаммов Klebsiella spp. и Providencia spp. умеренно чувствительны к фосфомицину. Устойчивы к фосфомицину Bacteroides spp., Brucella spp., Corynebacterium spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Treponema spp., Borrelia spp. и Mycobacterium spp.
Вторичная устойчивость микроорганизмов к фосфомицину развивается редко. Отсутствует перекрестная резистентность с другими антибактериальными средствами. При сочетании с бета-лактамами, фторхинолонами, гликопептидами или аминогликозидами отмечается выраженный синергизм противомикробного действия в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.
Фармакокинетика
После приема внутрь фосфомицин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет около 50%. C max в плазме наблюдается через 2-2.5 ч после перорального приема и составляет 22-32 мг/л. T 1/2 составляет 4 ч. После в/в введения T 1/2 составляет 1.7 ч. Фосфомицин быстро проникает и хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Не связывается белками плазмы, не метаболизируется. Проникает через плаценту. В малых концентрациях проникает в грудное молоко. Фосфомицин выводится преимущественно почками в неизмененном виде с созданием высоких концентраций в моче.
Показания активных веществ препарата Фосфомицин
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к фосфомицину микроорганизмами.
Для приема внутрь: острый бактериальный цистит, острые приступы рецидивирующего бактериального цистита; бактериальный неспецифический уретрит; бессимптомная массивная бактериурия у беременных; послеоперационные инфекции мочевыводящих путей. Профилактика инфекций при хирургическом вмешательстве на мочевыводящих путях и при трансуретральных диагностических исследованиях.
Для парентерального применения: инфекции мягких тканей, в т.ч. у пациентов с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекции ожоговых ран; инфекции костей и суставов; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония и инфекции у пациентов с муковисцидозом; интраабдоминальные инфекции - острый холецистит, холангит, перитонит; инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза - сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит; инфекции мочевыводящих путей, в т.ч. острый и обострение хронического пиелонефрита.
Возможно применение фосфомицина в составе комбинированной терапии с антибиотиками других групп при следующих заболеваниях: инфекции ЦНС - бактериальный менингит, в т.ч. послеоперационный; бактериальный эндокардит; сепсис.
Открыть список кодов МКБ-10| Код МКБ-10 | Показание |
| A40 | Стрептококковый сепсис |
| A41 | Другой сепсис |
| G00 | Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках |
| I33 | Острый и подострый эндокардит |
| J15 | Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках |
| K65.0 | Острый перитонит (в т.ч. абсцесс) |
| K81.0 | Острый холецистит |
| K83.0 | Холангит |
| L02 | Абсцесс кожи, фурункул и карбункул |
| L03 | Флегмона |
| L08.8 | Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки |
| M00 | Пиогенный артрит |
| M86 | Остеомиелит |
| N10 | Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит) |
| N11 | Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит) |
| N30 | Цистит |
| N34 | Уретрит и уретральный синдром |
| N39.0 | Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации |
| N70 | Сальпингит и оофорит |
| N71 | Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (в т.ч. эндометрит, миометрит, метрит, пиометра, абсцесс матки) |
| N73.5 | Тазовый перитонит у женщин неуточненный |
| O08.0 | Инфекция половых путей и тазовых органов, вызванная абортом, внематочной и молярной беременностью |
| O23.4 | Инфекция мочевых путей при беременности неуточненная |
| T30 | Термические и химические ожоги неуточненной локализации |
| T79.3 | Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках |
| T88.8 | Другие уточненные осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках |
| Z29.2 | Другой вид профилактической химиотерапии (введение антибиотиков с профилактической целью) |
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют внутрь и в/в. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, стадии воспалительного процесса, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, ангионевротический отек и другие реакции повышенной чувствительности.
Со стороны пищеварительной системы: часто - симптомы диспепсии; нечасто - тошнота, рвота, диарея; редко - антибиотик-ассоциированный колит, стоматит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница, зуд, экзантема, прурит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей : частота неизвестна - кратковременное повышение активности ЩФ и печеночных трансаминаз.
Прочие: редко - чувство усталости.
При приеме внутрь: нечасто - вульвовагинит; редко - суперинфекция; нечасто - головная боль, головокружение, боли в животе, рвота; редко - парестезии; очень редко - тахикардия; частота неизвестна - снижение АД, петехии, снижение аппетита, одышка, астма, бронхоспазм.
При парентеральном применении: нечасто - тромбофлебит, одышка; редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, учащенное сердцебиение, боль в сосудах, гиперемия, повышение температуры тела, болезненность в месте введения, кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке, нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия, флебит, жажда, чувство общего недомогания; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к фосфомицину; тяжелая почечная недостаточность (КК
Фосфомицин (в виде соли с трометамином) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в воде, слаборастворимый в 95% метаноле и этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире и хлорсодержащих растворителях. Молекулярная масса 259,2 Да.
Фармакологическое действие
Фармакология
Механизм действия
В терапевтических дозах фосфомицин обладает бактерицидным действием в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания мочевыводящих путей. Это действие обусловлено инактивацией енолпируваттрансферазы и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными клетками мочевыводящих путей.
Фармакодинамика
Фосфомицин обладает активностью in vitro против ряда грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, некоторые из которых ассоциируются с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. Данные по антибактериальной активности фосфомицина, определенной методом разведения в агаре, представлены в таблице 1.
Антибактериальная активность фосфомицина in vitro (метод разведения в агаре)
| Микроорганизмы (число тестов) | МПК, мкг/мл | ||
| 50% | 90% | Диапазон | |
| Escherichia coli (51) | 1 | 4 | ≤0,5–32 |
| Citrobacter spp. (30) | 2 | 4 | 2–8 |
| Klebsiella spp. (30) | 16 | 32 | 1–128 |
| Enterobacter spp. (45) | 16 | 32 | 1–>126 |
| Serratia marcescens (20) | 8 | 16 | 4–32 |
| Morganella morganii (10) | 128 | >256 | 32–>256 |
| Providencia spp. (25) | 16 | 128 | 2–256 |
| Pseudomonas spp. (35) | 128 | 256 | ≤0,5–512 |
| Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus (10) | 128 | 128 | 64–128 |
| Enterococcus spp. (41) | 32 | 64 | 16–>256 |
| Staphylococcus saprophyticus (30) | 128 | 512 | 64–>256 |
Активность фосфомицина in vitro против возбудителей заболеваний мочевыводящих путей, выделенных от 1233 пациентов в клинических исследованиях в США, представлена в таблице 2, в которой приведено распределение МПК (мкг/мл) в отношении шести наиболее распространенных уропатогенов.
МПК фосфомицина в отношении уропатогенов в клинических исследованиях в США
| Микроорганизмы | Число выделенных изолятов с МПК90, мкг/мл | |||||||
| ≤2 | 4 | 8 | 16 | 32 | 64 | 128 | ≥256 | |
| Escherichia coli | 566 | 10 | 5 | 3 | 1 | 2 | 0 | 0 |
| Enterobacter aerogenes | 0 | 0 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Klebsiella pneumoniae | 1 | 5 | 11 | 6 | 2 | 1 | 3 | 0 |
| Proteus mirabillis | 20 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| Enterococcus faecalis | 0 | 0 | 0 | 1 | 5 | 4 | 0 | 0 |
| Staphylococcus saprophyticus | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 9 | 1 | 8 |
| Всего | 589 | 19 | 20 | 14 | 9 | 16 | 5 | 9 |
Устойчивость к фосфомицину может развиваться через хромосомные или плазмидо-опосредованные механизмы возникновения резистентности. Хромосомно-опосредованные мутации приводят к снижению поглощения фосфомицина L-α-глицерофосфатной (в первую очередь) или глюкозофосфатной (альтернативный путь) транспортной системой. Каталитическая конъюгация между глутатионом и фосфомицином, в результате которой образуется неактивное соединение, является механизмом плазмидо-опосредованной резистентности. Наблюдения за развитием резистентности в Европе не выявили ни значительного развития хромосомных мутантов, ни плазмидо-опосредованной резистентности к фосфомицину. Кроме того, перекрестная резистентность между фосфомицином и другими антибактериальными ЛС практически отсутствует, что, вероятно, связано с различиями в химической структуре и механизме действия.
У здоровых добровольцев однократная доза фосфомицина 3 г снижала количество колибактерий у 6 из 8 добровольцев, причем у 7 из 8 добровольцев их число вернулось к норме к 7-му дню. У 3 добровольцев 2–3-й дни увеличивалось количество устойчивых к фосфомицину изолятов колибактерий, однако они исчезли к 7–14-му дню. Общее количество фекальных анаэробов часто немного увеличивалось, в основном за счет увеличения количества видов Bacteroides. Не наблюдалось увеличения доли анаэробов, устойчивых к фосфомицину.
Ни в одном образце не были обнаружены ни C. difficile, ни его токсин, а также не наблюдалось колонизации Pseudomonas или дрожжей.
Фармакокинетика
После перорального приема фосфомицин трометамин превращается в свободную кислоту, которая быстро всасывается из ЖКТ . После приема однократной пероральной дозы фосфомицина трометамина (эквивалентной 3 г фосфомицина) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 2 ч и составляет 26,1 мкг/мл при приеме натощак. Абсолютная биодоступность фосфомицина при приеме натощак составляет 37%, при приеме с пищей — 30%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров Cmax достигается через 4 ч и составляет 17,6 мкг/мл. T1/2 в сыворотке крови — 5,7 ч при приеме натощак и 5,8 ч — при приеме с пищей.
Фосфомицин широко распределяется в тканях организма и не связывается с белками плазмы. После приема фосфомицина в дозе 50 мг/кг его концентрация в тканях мочевого пузыря составляет 18 мкг/г и достигается через 3 ч после приема. Было показано, что фосфомицин проникает через плацентарный барьер у человека. Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема фосфомицина натощак общий и почечный клиренс фосфомицина составляют 16,9 и 6,3 л/ч соответственно. Приблизительно 38% дозы фосфомицина выводится с мочой и 18% — с калом. Cmax фосфомицина в моче составляет 706 мкг/мл и достигается в течение 2–4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г натощак.
После приема с пищей с высоким содержанием жиров Cmax фосфомицина в моче составляет 537 мкг/мл и достигается в течение 6–8 ч. Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с мочой, примерно одинаково в условиях приема пищи или натощак, а концентрация в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется в течение 72–84 ч.
У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 54,2–7,3 мл/мин) T1/2 фосфомицина увеличивается с 11 до 50 ч. Доля фосфомицина, выделяемого с мочой, снижается до 11%, что указывает на то, что почечная недостаточность значительно снижает выведение фосфомицина. Однако концентрация фосфомицина в моче остается выше 100 мкг/мл в течение как минимум 48 ч даже в группе пациентов с самым низким уровнем почечной функции, в то время как у здоровых пациентов его концентрация в моче через 36–48 ч составляет 54 мкг/мл.
Прием пищи. Хотя пероральный прием фосфомицина вместе с пищей приводит к некоторому снижению скорости и степени его абсорбции, концентрация в моче остается выше МПК для большинства уропатогенов в течение одинакового времени, независимо от того, принимается ли фосфомицин с пищей или натощак.
Одновременное применение с кальцийсодержащими ЛС. В сравнительных исследованиях биодоступности фосфомицина трометамина и фосфомицина кальция скорость и степень абсорбции фосфомицина при применении фосфомицина трометамина были примерно в 6 раз выше, чем при применении фосфомицина кальция в течение первых 2 ч и примерно в 3–4 раза выше в течение 12 ч после применения. Исследования in vitro показали, что добавление раствора таблетки антацида (содержащей 750 мг кальция) к раствору фосфомицина трометамина в искусственном желудочном соке не приводит к связыванию кальция с фосфомицином. Поэтому нет необходимости избегать приема фосфомицина трометамина с антацидами или препаратами кальция.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. У 7 пожилых женщин (средний возраст 77 лет) со средним уровнем сывороточного креатинина 121 мкмоль/л и расчетным Cl креатинина 40 мл/мин средняя концентрация фосфомицина в моче в течение 84 ч после его однократного приема в дозе 3 г составляла (мкг/мл ± коэффициент вариации): 0–12 ч — 1,383 (±1,354), 12–24 ч — 508 (±487), 24–36 ч — 510 (±794), 36–48 ч — 165 (±116), 48–60 ч — 222 (±386), 60–72 ч — 78 (±63), 72–84 ч — 143 (±239).
В целом с мочой через 84 ч выводилось (37±15)% принятой дозы, что сопоставимо с данными, полученными у молодых здоровых добровольцев. В исследованиях, проведенных в США, не выявлено различий в эффективности или переносимости фосфомицина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости корректировать дозу у пожилых людей с возрастными нарушениями функции почек.
Почечная недостаточность. В другом исследовании сравнивали фармакокинетические параметры и выведение с мочой у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Результаты показали, что хотя почечная экскреция фосфомицина снижалась с ухудшением функции почек, его концентрация в моче оставалась выше 100 мкг/мл через 48 ч после приема даже в группе с самым низким Cl креатинина . Для сравнения: у здоровых добровольцев концентрация фосфомицина в моче через 36–48 ч составляла 54 мкг/мл. Хотя почечная недостаточность значительно продлевает элиминацию фосфомицина, фосфомицин предназначен для применения только в виде однократной дозы, поэтому накопления препарата в организме не ожидается. Нарушение функции почек значительно снижает выведение фосфомицина.
Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, для четкого определения эффективности и безопасности фосфомицина не проводились.
Токсикология
Острая токсичность. Исследования острой токсичности фосфомицина проводились на мышах, крысах, кроликах и собаках в дозах, в 100 раз превышающих дозы для человека. Значения LD50 (мг/кг) при пероральном введении мышам и крысам составили >5000, кроликам и собакам — >2000. В этих исследованиях острой токсичности при пероральном применении смертельных случаев не наблюдалось. Единственными отмеченными необычными проявлениями были анорексия и диарея у собаки. Через 1 ч после интраперитонеального введения были отмечены пилоэрекция, блефароптоз и диарея. Эти симптомы в основном объясняются воспалением брюшины из-за гипертонических свойств вводимого раствора. В течение 14-дневного периода наблюдения не было отмечено изменений в поведении, массе тела или потреблении пищи ни у одного вида.
При интраперитонеальном введении у грызунов смерть наступала при дозах выше 4000 мг/кг. В основном это происходило в первый день введения, и ни одно животное не умерло после 4-го дня введения препарата.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности крысы линии Sprague Dawley получали фосфомицин перорально в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/сут. Группы состояли из 24 самцов и 24 самок на дозу. Самцы получали дозу 1 раз в день, начиная с момента полового созревания, в течение 63 дней до спаривания и в течение всего периода совместного проживания. Самки получали дозу ежедневно в течение 14 дней до спаривания, 14 дней в период совместного проживания и до 7-го дня после коитуса.
Единственными наблюдаемыми побочными эффектами были диарея у самцов в течение первых 4 нед терапии и снижение потребления пищи у самцов, получавших 500 и 1000 мг/кг/сут в течение первых 4 дней терапии. Применение фосфомицина не оказало негативного влияния на сперматогенез или репродуктивную способность крыс самцов, а также на оогенез, регулярность эстрального цикла, фертильность и гестацию у крыс самок.
Мутагенность. Стандартный тест Эймса in vitro проводили с использованием фосфомицина в системе Salmonella typhimurium (штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538). Результаты теста показали, что фосфомицин не вызывает увеличения количества реверсий в штаммах Salmonella. Кроме того, в тесте на реверсию мутаций бактерий in vitro фосфомицин не показал признаков мутагенности. В тестах in vitro с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов, клеток китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте in vivo у мышей генотоксичность не наблюдалась.
Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились, т.к. фосфомицин предназначен для однократного применения у человека.
О.Б. Лоран 1 , С.Б. Петров 2 , Л.А. Синякова 1 , А.З. Винаров 3 , И.В. Косова 1
1 Кафедра урологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва; 2 кафедра урологии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург; 3 урологическая клиника ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Неосложненные инфекции мочевых путей (НИМП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний как в амбулаторной, так и в госпитальной практике и являются одними из самых частых заболеваний женщин репродуктивного возраста 3. Для НИМП характерно рецидивирование, которое, как правило (90%), связано с реинфекцией. Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив [4], у 27% молодых женщин рецидив развивается в течение 6 месяцев после первого эпизода цистита [5], при чем у 50% больных рецидивы отмечаются более 3 раз в год [6].
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Довольно часты циститы, возникновение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств.
Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам (-) и грам (+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей инфекций мочевых путей (ИМП), включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к фосфомицину [7, 8]. В целом частота выделения штаммов уропатогенной E.coli, устойчивой к фосфомицину, составляет 0,7-1,0% с колебаниями между различными регионами от 0 до 1,5% [9, 10]. Несмотря на наличие многочисленных зарубежных работ по изучению устойчивости уропатогенов к фосфомицину, практическое значение для выбора терапии ИМП в России могут иметь только отечественные данные.
Фосфомицин является высокоэффективным средством элиминации возбудителей мочевой инфекции за счет следующих механизмов: бактерицидного - вследствие угнетения одного из этапов синтеза клеточной стенки; антиадгезивного, препятствующего взаимодействию уропатогенных штаммов и клеток уротелия [11]. К достоинствам препарата также следует отнести отсутствие перекрестной аллергии с антибиотиками других групп.
В настоящее время наиболее эффективной в лечении катетер - ассоциированных инфекций является комбинированная терапия с включением макролидов и фторхинолонов или фосфомицина трометамола и фторхинолонов [12,13].
Фосфомицин - антибиотик, обладающий бактерицидными свойствами за счет ингибирования синтеза клеточной стенки путем инактивирования фермента пирувилтрансферазы [14]. В последние годы фосфомицин представляет особенный интерес как альтернативный препарат в связи с ростом устойчивости E.coli к хинолонам.
Клиническая эффективность фосфомицина трометамола (монурала) исследована у больных острым циститом. Больные принимали препарат однократно по 3 г после мочеиспускания перед сном. После приема одной дозы фосфомицина (3г) степень выраженности клинических проявлений заболевания снизилась у всех больных острым циститом. Посев мочи, произведенный на 7 день после приема фосфомицина, выявил отсутствие роста флоры у всех больных острым циститом [15,16].
Фосфомицин трометамол использовался для профилактики гнойно-воспалительных осложнений перед эндоскопическими операциями и манипуляциями на нижних мочевых путях, а также при некоторых урогинекологических операциях (пластика цистоцеле, установка свободной синтетической петли). Препарат назначался в дозе 3 г накануне операции и 3 г однократно после операции или манипуляции. При этом осложнений гнойно-воспалительного характера не отмечено ни в одном случае. Посев мочи, произведенный в послеоперационном периоде, выявил отсутствие бактериурии у 93% больных [15].
Цель работы: оценить эффективность фосфомицина трометамола (Монурала 3г) в лечении рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей
Материалы и методы: проведено обследование и лечение 50 больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст составил 36 лет). План обследования включал в себя анализ жалоб пациенток, сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ мочи, посев мочи.
Лейкоцитурия присутствовала в 100% случаев. Бактериурия представлена E.coli в степени от 103-108 - в 76% случаев (38 больных), вторым по частоте выделения явился Staphylococcus saprophyticus -обнаружен в 14% случаев (у 7 больных), значительно реже выявлялись Enterococcus faecalis в 6% (3 больных), Klebsiella 105 и Proteus mirabilis- в 4% (у 2 больных).
Больные принимали Монурал по 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев. Результаты оценивались через 1 месяц в течение 3 месяцев приема препарата. Длительность наблюдения после окончания лечения составила 9 месяцев.
Результаты: Все пациентки отмечали значительное улучшение, уменьшалась степень выраженности дизурии, болевого симптома.
Общий анализ мочи нормализовался у 50% больных через 1 месяц после начала приема препарата, через 2 месяца - еще у 26% больных, через 3 месяца изменений в анализах мочи не было у 94% больных. Культуральное исследование мочи показало полную эрадикацию возбудителя в течение 1 месяца приема препарата. Через 2 месяца в 6 наблюдениях (12%) выделен Staphylococcus epidermidis, в 2 (4%) - E.coli, чувствительная к фосфомицину трометамолу, в 1 случае (2%) - Proteus mirabilis в клинически незначимых титрах. По окончании приема препарата только у 2 больных (4%) выявлена бессимптомная бактериурия с ростом кишечной палочки на средах с обогащением. Клиническая ремиссия в первом случае продолжалась 3 месяца, во втором - 8 месяцев. В одном случае выделен эпидермальный стафилококк в незначительном количестве.
На протяжении приема препарата рецидив заболевания возник у одной пациентки пожилого возраста, обусловлен гипоэстрогенемией, а также наличием хронического пиелонефрита. Применение эстрогенов в виде влагалищных свечей позволило повысить эффективность лечения. Рецидив клинических проявлений через 1 месяц после приема препарата отмечен у 5 больных (в 10% случаев). Еще у одной пациентки рецидив заболевания возник по прошествии 3 месяцев приема препарата, в посеве мочи получен рост кишечной палочки, чувствительной к Монуралу. В остальных случаях длительность безрецидивного периода составила от 6 до 12 месяцев.
Отмечена хорошая переносимость препарата. Побочные реакции в виде диареи наблюдались у 6 больных (в 12% случаев), изжоги у 2 больных (4%), тошноты и кожной сыпи у 2 больных (4%).
Заключение: Полученные результаты свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности препарата фосфомицина трометамола (Монурал) у больных с хроническим рецидивирующим циститом в дозе 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев, при исключении таких факторов как инфекции, передающиеся половым путем, а также аномалии расположения наружного отверстия уретры. Полученная как клиническая, так и бактериологическая эффективность препарата, а также отсутствие серьезных побочных эффектов, подтверждают целесообразность широкого клинического применения препарата "Монурал" для лечения больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей.
Читайте также: