Как метотрексат влияет на плод

Обновлено: 05.10.2024

Метотрексат — противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

После приёма внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 60 %). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95 %. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–2 часа при пероральном и через 30–60 минут при внутримышечном введении. Приём с пищей замедляет время, необходимое для достижения C_max, примерно на 30 минут, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После внутривенного введения быстро распределяется в пределах объёма, эквивалентного общему объёму жидкостей организма. Первоначальный объём распределения — 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объём распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела).

50–60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

В незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (в зависимости от применяемой дозы); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приёма внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приёме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приёме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный период полувыведения (T_½) дозозависимый и составляет 3–10 часов при введении низких и 8–15 часов — высоких доз метотрексата. 80–90 % внутривенно введённой дозы выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 часов, и менее 10 % — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания

Острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
трофобластическая болезнь;
рак кожи;
рак шейки матки и вульвы;
рак пищевода;
болезнь Ходжкина;
плоскоклеточный рак головы и шеи;
рак почечной лоханки и мочеточников;
остеогенная и мягкоклеточная саркома;
саркома Юинга;
рак лёгкого;
рак молочной железы;
герминогенные опухоли яичка и яичников;
рак печени;
рак почки;
ретинобластома;
медуллобластома;
рак полового члена;
лимфогранулематоз;
рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии);
ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексату;
иммунодефицит;
анемия (в том числе гипо- и апластическая);
лейкопения;
тромбоцитопения;
лейкоз с геморрагическим синдромом;
печёночная или почечная недостаточность;
беременность;
лактация.

С осторожностью

Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта, плевральный или перитонеальный выпот, хроническая почечная недостаточность, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжёлого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амёбиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в том числе в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота и рвота (потеря жидкости вследствие выраженной тошноты и рвоты может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.

При лечении метотрексатом злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Перед началом терапии метотрексатом у женщин детородного возраста должен быть проведён надёжный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.

При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, врождённых уродствах.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

В период лечения метотрексатом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего метотрексат, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод.

Применение в период грудного вскармливания

Метотрексат выделяется с грудным молоком.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причём, по возможности, ещё до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Способ применения и дозы

Внутрь, внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента, стадии заболевания, состояния системы кроветворения и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения и тромбоцитопения (наиболее выражены через 7–10 дней после начала лечения и восстанавливаются через 7 дней), панцитопения, анемия, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны пищеварительной системы

Со стороны нервной системы

Головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, гемипарез, парез, судороги, при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; после интратекального введения или при использовании в высоких дозах — повышение давления спинномозговой жидкости, острый химический арахноидит (боль в спине, нарушение зрения, спутанность сознания, судороги, головокружение, сонливость, повышение температуры тела, головная боль, необычная утомляемость), подострая миелопатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (развивается на фоне иммунодефицитных состояний, особенно у лиц старше 50 лет, в том числе на фоне приёма иммунодепрессантов — активация вирусов группы папова, которые в латентном состоянии имеются у 70 % здоровых людей).

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы

Цистит, нефропатия, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушения овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов

Бледность кожных покровов, кожная сыпь (в том числе эритематозная), кожный васкулит, алопеция (редко), фурункулёз, депигментация или гиперпигментация, угри, фотосенсибилизация, экхимозы, телеангиэктазии, эксфолиативный дерматит, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы.

Аллергические реакции

Лихорадка, озноб, зуд, сыпь, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, тяжёлые нарушение зрения (в том числе корковая слепота — при применении в высоких дозах).

Со стороны дыхательной системы

Редко — фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Прочие

Иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям): бактериальные инфекции (в том числе оппортунистические) или сеспис, недомогание, остеопороз, сахарный диабет, генерализованный васкулит, артралгия, миалгия, снижение либидо, импотенция, гинекомастия, обратимая лимфома.

Передозировка

Симптомы

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение

Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче необходимо дополнительно определять pH мочи перед каждым введением и каждые 6 часов на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7.

Взаимодействие

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счёт снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный приём с метотрексатом салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счёт вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжёлого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противовоспалительные препараты на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжёлой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить приём фенилбутазона за 7–12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24–48 часов, кетопрофена и нестероидных противовоспалительных препаратов с коротким периодом полувыведения (T_½) за 12–24 часа до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 часов (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после её окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных средств с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счёт уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические препараты повышают риск развития гепатотоксичности.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счёт ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжёлой миелосупрессии и стоматита.

Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Применение цитарабина за 48 часов до или в течение 10 минут после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические средства повышают риск развития гематотоксичности.

Снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приёма внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приёма внутрь.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.

Может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 месяцев.

Меры предосторожности

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъязвлений перед каждым применением.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощённым сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2–4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1–1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе лёгкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии метотрексатом возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Не следует подвергать незащищённую кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приёма препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Антиметаболиты — небольшие молекулы слабых кислот, которые циклонеспецифично ингибируют клеточный метаболизм, включаясь в РНК и ДНК при их синтезе. К ним относятся метотрексат, 5-фторурацил, аминоптерин, цитарабин, тиогуанин и меркаптопурин.

После внутриутробного воздействия этими препаратами в I триместре развивается фетальный аминоптериновый синдром, который характеризуется краниальным дизостозом с задержкой оссификации, гипертелоризмом, широкой переносицей, микрогнатией и деформациями уха.

Похожие нарушения вызывает метотрексат, если его применяют в I триместре беременности в дозе более 10 мг в неделю. Сообщалось о 53 случаях использования 5-фторурацила во время беременности.

При применении 5-фторурацила после I триместра беременности (как правило, в комбинации с другими препаратами) в 11 % случаев (n = 6) наблюдали задержку внутриутробного развития плода без видимых нарушений в его строении.

При использовании цитарабина в I триместре у 4 новорожденных отмечались изменения в строении конечностей. У 89 беременных, принимавших цитарабин во время беременности (как правило, в комбинации с другими препаратами), наблюдали неблагоприятное влияние на плод: у 5 % — временная цитопения, у 6 % — гибель плода, у 13 % — внутриутробная задержка развития; 2 новорожденных погибли от сепсиса и гастроэнтерита.

Лечение меркаптопурином проводилось у 49 беременных, 29 из них принимали препарат в 1 триместре; ни у одной из них новорожденные не имели аномалий развития.

Аминоптерин и метотрексат в I триместре беременности назначают только в экстренных случаях, т. к. они приводят к самопроизвольному аборту или нарушениям в развитии плода. Если женщины принимали аминоптерин или метотрексат в I триместре и это не повлекло за собой самопроизвольного аборта, следует прервать беременность, т. к. после приема этих препаратов практически все новорожденные имеют существенные нарушения.
Есть небольшое число исследований, в которых указывается на то, что прием этих препаратов после II триместра беременности не служит причиной нарушений в развитии плода.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

100 раз все взвесить…

Наталья Мартусевич,
главный внештатный
ревматолог Минздрава,
доцент 3-й кафедры
внутренних болезней
БГМУ, кандидат мед. наук

Сегодня, несмотря на все еще сохраняющийся отрицательный баланс рождаемость/ смертность, снижение численности населения республики приостановлено. Это связано с активной демографической политикой в Беларуси. Утверждена программа дембезопасности на 2011–2015 годы, определяющая стратегию развития нашего государства и здравоохранения. Она включает комплекс мероприятий, направленных на повышение рождаемости, материнского здоровья, сокращение инвалидности и борьбу за жизнь каждого человека.

К большому сожалению, почти треть пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) — лица детородного возраста. Сама беременность оказывает разноплановое влияние на течение и исходы ряда РЗ. В некоторых случаях (у пациенток с системной красной волчанкой (СКВ), хронической ревматической болезнью сердца) она провоцирует обострение или прогрессирование болезни, а вот при ревматоидном артрите (РА) с высокой долей вероятности (до 96%) приводит к ремиссии.

Полезна или вредна беременность при различных РЗ, в последние годы эта тема особенно активно обсуждается, что связано с достижениями в лечении. Своевременная диагностика, адекватная фармакотерапия позволяют на ранней стадии взять заболевание под контроль и в ряде случаев достичь стойкой ремиссии, когда качество жизни,самочувствие больных мало чем отличается от здоровых людей. Естественно, в такой ситуации женщины ставят перед врачом вопрос о возможности иметь детей.

Большинство РЗ непосредственного влияния на фертильность не оказывают. Ее снижение происходит после осложнений, когда в процесс вовлекаются органы репродуктивной системы (например, вследствие яичникового венозного тромбоза при антифосфолипидном синдроме) или как побочное действие каких-то препаратов. В частности, уже доказано: высокие дозы глюкокортикоидов, циклофосфамида снижают фертильность.

И все-таки планирование беременности у пациенток с РЗ довольно сложный вопрос, требующий индивидуального подхода. Надо учитывать ряд факторов: характер и активность процесса, степень компенсации жизненно важных органов и систем, принимаемые лексредства. Важно оценить риск обострения основного заболевания во время беременности и после родов, возможные осложнения у ребенка. Очень внимательно следует отнестись к лекарственной терапии, особенно в период лактации.

РА является значимой общемедицинской и социальной проблемой современной ревматологии. Широкая распространенность в популяции, поражение лиц трудоспособного возраста, высокий риск инвалидизации не могут не тревожить. Частота встречаемости РА составляет 0,5–1%, т. е. из 100 заболевает в среднем 1 человек. По данным официальной статистики, в Беларуси с РА 19 500 человек. В основном это женщины детородного возраста. И для большинства проблема материнства острая.

Планирование ребенка. Нужно 100 раз все взвесить, ведь рассчитывать придется на помощь членов семьи. Каждая женщина должна четко знать о возможных последствиях (например, обострении заболевания). Дело в том, что пациентки с РА, не верифицированным вовремя, испытывают физические мучения. В 2010 году созданы новые классификационные критерии ACR/EULAR, и появилась возможность ставить диагноз на ранней стадии, вырос процент тех, кто, принимая лексредства, чувствует себя замечательно и мечтает о ребенке. РА — заболевание, при котором рождение детей не является противопоказанием.

К тому же, по данным статистики, у 70–90% женщин в период вынашивания плода наступает ремиссия, что связано с изменением эндокринного фона, иммунологического статуса, снижением уровня противоспалительных цитокинов, фактора некроза опухолей и улучшением состояния в целом.

Сама болезнь плоду не вредит. Но после родов в первые 3 месяца у 90% пациенток РА обостряется. Поэтому женщине, решившей заиметь ребенка, важно быть к обострению готовой, ведь спрогнозировать течение болезни сложно.

В тактике ведения таких пациенток важны индивидуальный подход, опыт врача и знание особенностей организма женщины. Нужно учесть, что забеременеть она сможет в случае, если у нее нет сопутствующих эндокринных, воспалительных гинекологических заболеваний и др. Беременность должна наступать при достижении клинической ремиссии, сохраняющейся не менее полугода до зачатия.

Необходимо определить препараты, безопасные для матери и плода, их дозировку, чтобы подавить активность РА. Что именно из лекарств использовать для наступления ремиссии? Этот вопрос пока не решен. С одной стороны, нужны действенные — независимо от их влияния на эмбрион и его дальнейшее развитие, а с другой — выбирать те, что не противопоказаны при беременности. Мы ориентируемся на рекомендации FDA (Food and Drug Administration), т. к. четких положений по данной проблеме сегодня нет. Считаю, что в такой ситуации правильно подходить индивидуально, учитывая активность заболевания и отдавая предпочтение лексредствам с меньшим тератогенным (негативным) действием на яйцеклетки. К разрешенным FDA препаратам относится сульфасалазин, он хорош при невысокой активности РА. При нем беременность не противопоказана, но если процесс полностью не остановлен, женщина не может зачать ребенка, заболевание выходит из-под контроля. В ряде случаев, когда видно, что сульфасалазин не будет эффективен в полной мере, важно не упустить время и перейти на другое лексредство. Главная цель — достичь ремиссии. Шансы пациенток на нее значительно повышает своевременная адекватная фармакотерапия, если не сформировался паннус (видоизмененная синовиальная оболочка, способная к инвазивному росту).

FDA не запрещены аминохинолиновые препараты; допустим плаквенил (гидроксихлорохин). Стратегия ведения пациенток с высокой активностью заболевания включает метотрексат или лефлуномид, в случае, когда они не помогают — средства биологической генно-инженерной (антицитокиновой) терапии. У нас есть положительный опыт лечения ими, более стойкая ремиссия достигается в короткий срок. Правда, они противопоказаны во время беременности, но при безрезультатном предшествовавшем лечении помогают. В частности, тоцилизумаб (препарат Актемра). Он эффективен в монотерапии; другие же применяются в комбинации с метотрексатом, что не очень хорошо для планируемого зачатия. Мы имеем опыт успешной беременности у 2 пациенток после курса Актемры (другими препаратами это не удавалось).

Женщине с РА, мечтающей о ребенке, важно знать, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут изменить день наступления овуляции. Тератогенным эффектом они не обладают, но к III триместру эту группу медикаментов нужно отменить (высок риск незаращения баталова протока, что потенциально опасно для плода). Из всех НПВП наибольшая доказательная база накоплена о действии неселективных препаратов (диклофенак, ибупрофен, напроксен). Предпочесть лучше небольшие дозы глюкокортикоидов — в этом случае они менее вредны.

Вопрос, волнующий женщину с РА после родов: давать ребенку грудь или нет? Рекомендаций о прекращении грудного вскармливания нет. Если положительное решение принято, но обострение болевого синдрома есть, то можно употреблять неселективные НПВП короткого действия перед кормлением малыша. Тогда в грудное молоко попадет минимум лекарства.

Для пациенток с СКВ с активным люпус-нефритом или другими органными поражениями беременность исключена, ведь она может закончиться летальным исходом. Причем риск одинаков и для ребенка, и для матери. Если заболевание в состоянии ремиссии, нужно учитывать спектр антител, которые есть у женщины: возможна проблема у плода. Прерывание беременности в таких случаях часто приводит к обострению люпус-нефрита. Поэтому необходима четкая тактика ведения этих пациенток двумя специалистами — гинекологом и ревматологом.

…Учесть противоречия…

Лариса Гавриленко,
главный внештатный
клинический фармаколог
Минздрава,
доцент кафедры
клинической фармакологии
БГМУ,
кандидат мед. наук

Ближайшие и отдаленные последствия приема ЛС зависят от характеристики препарата, его дозы, длительности применения и срока беременности. Результатами воздействия ЛС могут быть выкидыши, недоношенность, внутриутробная гипотрофия, угнетение дыхания и сердечной деятельности плода и другие пороки развития. Известны случаи отдаленных последствий, когда у взрослых дочерей, матери которых получали во время беременности эстрогены, развивались опухоли гениталий; у сыновей обнаруживались кисты придатков яичка, нарушения полового развития.

Риск для плода от ЛС, которые принимают беременные, условно разделяют на 5 уровней (категории FDA USA — Администрации США по лекарственным средствам и пищевым добавкам). Самые безопасные, но немногочисленные, препараты категории А, в контролируемых исследованиях не выявлено угрозы в I триместре (в других — доказательств нет). Затем следуют категории В (изучение на животных не обнаружило риска для плода) и С (наоборот, выявило). Для категории D доказательства опасности есть, но иногда польза от применения может ее превышать.

К категории Х относят ЛС с установленным нарушением развития плода в экспериментах на животных (было замечено и у людей). Риск применения их беременными превышает любую предполагаемую пользу. ЛС категории Х противопоказаны и здоровым женщинам, способным забеременеть.

Наиболее чувствителен плод с 18-й по 22-ю неделю внутриутробного развития (III критический период), когда медикаменты способны оказать токсическое действие на органы будущего ребенка, вызвать нарушение гемопоэза, продукции гормонов, изменение биоэлектрической активности головного мозга. Например, прием НПВП, в т. ч. ацетилсалициловой кислоты, может на поздних сроках стать причиной кровотечения у плода (влияние на функцию тромбоцитов), привести к перенашиванию беременности из-за уменьшения уровня простагландинов, стимулирующих тонус матки. Индометацин способствует внутриутробному закрытию артериального протока еще до наступления родов. Тетрациклин в ряде случаев вызывает задержку развития костной ткани, пигментацию зубов, гипоплазию эмали.

Особое внимание нужно обратить вот на что. Случайный прием потенциально тератогенных препаратов до того, как женщина узнала о своем положении, не является абсолютным показанием для прерывания беременности; подобное решение принимается на основании результатов обследования и оценки потенциального риска для плода. К тому же если ЛС способны оказывать негативное влияние на продукцию половых клеток, то рекомендуется забор и хранение яйцеклеток и спермы для их последующего использования в репродуктивных технологиях.

В любых ситуациях при РЗ, за исключением угрожающих жизни матери, следует избегать циклофосфамида, метотрексата и лефлуномида, относящихся к категории Х и абсолютно противопоказанных во время беременности.

Метотрексат проникает через плаценту, провоцирует прерывание беременности. Это антагонист фолиевой кислоты, необходимой для нормального развития нервной системы и костного мозга; возможны врожденные аномалии (до 15%) черепа, лица, дефекты конечностей, кардиопатии, смерть плода.

Характер тератогенности препарата — дозозависимый. Метотрексат должен назначаться женщинам детородного возраста только под прикрытием безопасной контрацепции. Фолиевая же кислота необходима в течение всей беременности.

Установлено нарушение процесса эмбриогенеза от лефлуномида. Поэтому производителем данного препарата рекомендуется безопасная контрацепция при терапии у женщин и мужчин детородного возраста. При планировании зачатия лефлуномид должен быть отменен, т. к. его активный метаболит определяется в плазме до 2 лет после прекращения приема. Ускорит выведение холестирамин (в т. ч. у мужчин). Сведений о появлении лефлуномида в грудном молоке нет, но кормление грудью не рекомендуется.

Бисфосфонаты (категория С) вызывают нарушения имплантации, возможно их проникновение через плаценту, накопление в костной ткани, снижение массы плода, нарушение родоразрешения и т. д. Из-за недостаточной информации зачатие надо отложить на полгода после прекращения курса лечения. Рекомендуется прием внутрь препаратов кальция одновременно с витамином D и во время лактации.

К медикаментам, которые можно использовать беременным, относятся НПВП. Диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен в первые 2 триместра принадлежат к категории В FDA. Но в некоторых случаях они способны нарушать имплантацию бластоцист (5–6-дневных эмбрионов) и повышать риск невынашивания, особенно с момента зачатия или при продолжительности курса лечения более 1 недели. Поэтому в течение менструального цикла, когда женщина с РА пытается забеременеть, все НПВП рекомендуется отменить. Прием можно возобновить, получив положительные результаты тестов на беременность или в случае начала менструального кровотечения.

Неселективные и селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) способны блокировать или удлинять овуляцию, но частота ее подавления неизвестна. Неселективные ингибиторы ЦОГ нетератогенны, к ним можно прибегать в I и II триместрах. Предпочтение отдавать препаратам с коротким периодом полувыведения. Пока нет достоверных данных о селективных ингибиторах ЦОГ 2, от них лучше воздержаться.

Сегодня для лечения и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений и патологий беременности, вызванных присутствием антифосфолипидных антител, наиболее широко применяются гепарины (нефракционированный и низкомолекулярные) и непрямые антикоагулянты. Однако, по имеющимся сведениям, новые антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты пока не рекомендуются во время беременности и лактации. Например, фондопаринукс может проникать через плаценту, хотя предполагается, что он менее безопасен, чем нефракционированный и низкомолекулярные гепарины.

По показаниям назначаются глюкокортикоиды (ГК) — преднизон, преднизолон и метилпреднизолон. Из фторсодержащих ГК при необходимости антенатальной терапии лучше предпочесть бетаметазон, а не дексаметазон. Стрессовые дозы гидрокортизона при родах рекомендуются больным с длительной ГК-терапией. ГК значимо не повышают риск врожденных аномалий. В случае применения фторсодержащих препаратов надо обсудить постнатальное назначение ГК новорожденному, если неонатолог подтвердит надпочечниковую недостаточность.

Азатиоприн по показаниям может использоваться в ежедневной суточной дозе, не превышающей 2 мг/кг.

Циклофосфамид обладает тератогенным действием, гонадотоксичен для мужчин и женщин. Поэтому внутривенная терапия циклофосфамидом должна начинаться только после отрицательного теста на беременность. Женщинам детородного возраста, получающим этот препарат, нужна безопасная контрацепция, попытки зачатия лишь спустя 3 месяца после терапии.

Циклоспорин при беременности используется в более низких дозах. Но под контролем артериального давления и функции почек у женщины.

Безопасность инфликсимаба недостаточно определена, об этанерцептоме информации очень мало, поэтому беременным их лучше вообще не назначать.

Хочу отметить, что рекомендации касательно отдельных препаратов нередко противоречивы и различаются не только в научных публикациях и сведениях производителей разных стран. Поэтому очень важно анализировать все возможные данные о потенциальных рисках лекарств: экспериментальные исследования in vitro и с участием животных, вести мониторинг безопасного использования с помощью специализированного регистра.

…И готовиться к беременности

Когда обращается женщина с ревматоидным заболеванием (РЗ), которая хочет, но не может забеременеть, приходится решать ряд вопросов: не противопоказано ли ей материнство, способна ли она выносить ребенка, какие методы лечения бесплодия для нее применять?

Чтобы определить, можно ли женщину включать в программу обеспечения ее детородной функции, требуется заключение врача-ревматолога (стадия процесса, проводимая терапия, рекомендации на период беременности, если таковая не противопоказана). Для начала определяем потенциал фертильности, репродуктивные планы и детородный прогноз, т. е. оптимальное время для зачатия, возможность успешного вынашивания и безопасного материнства. Пациентки с РЗ сталкиваются с определенными трудностями. Например, системный склероз увеличивает частоту недоношенности и гипотрофии плода. Риск бесплодия возрастает в 2–3 раза. При системной красной волчанке (СКВ) вероятность антенатальной гибели плода повышается на 45% и более, т. к. отмечается обострение заболевания (до 50%). Беременность зачастую протекает тяжело, особенно если волчаночный нефрит развивается впервые.

Тем, кому пока следует повременить с зачатием, надо подобрать правильную контрацепцию. Отмечу, что больным СКВ рекомендуется использовать гормональные препараты без эстрогенов и другие средства (внутриматочные спирали, презервативы).

Если женщина случайно забеременела, а сохранение плода невозможно из-за приема ЛС при РЗ, то показано медикаментозное прерывание. Медикаментозный аборт применяется в стране с 2011 года как наиболее безопасный, т. к. не требуется хирургического вмешательства, разрешен в сроке до 49 дней от первого дня последней менструации.

К видам ВРТ относятся: искусственная инсеминация спермой мужа или донора, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и суррогатное материнство. При подборе женщин для ЭКО проводится обследование и оценивается овариальный (яичниковый) резерв, который может быть снижен после приема лекарств у пациенток с ревматическими заболеваниями. Некоторым в связи с гинекологическими заболеваниями показана хирургическая подготовка к ЭКО — удаление труб, миомы матки и т. д., чтобы увеличить шанс забеременеть и снизить риск потерь.

В циклах ЭКО применяются аналоги гормонов гипофиза: фолликулостимулирующий, лютеинизирующий (иногда показаны высокие дозы). Образовавшиеся в яичниках фолликулы содержат ооциты. Яйцеклетки из яичников получают хирургическим путем, оплодотворение и выращивание эмбрионов происходит вне организма, эмбрионы переносят женщине в матку на 3–5-й день. Потом в больших дозах назначаются аналоги естественного прогестерона, обычно до определения теста на беременность. Если результат положительный, гестагенная поддержка продолжается.

После использования ВРТ потери беременности составляют в среднем до 15%. Причем у женщин с РЗ они могут достигать 30%.

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). C_max достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения С_max, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T_1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Способ применения и дозы

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м 2 ), средние (разовая доза 100–1000 мг/м 2 ) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м 2 ).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м 2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м 2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м 2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м 2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м 2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м 2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м 2 . После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Меры предосторожности

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Читайте также: